平安初期の809年、不運のうちに亡くなった伊予親王とその母・藤原吉子の霊を鎮めるために、839年に建てられた。 当初は上御霊神社の南にあったことから下御霊神社と呼はれるようになった。
以後場所を転々としたが、現在地へは1590年、豊臣秀吉の都市整備により移転した。
古来より、京都御所の産土神として崇められ、本殿は仮皇居の内侍所を、表門は旧建礼門を移建したと伝えられる。